目前清除锈蚀的祸根

清除锈蚀的祸根

通常情况下，卫生消毒设备和纯水设备中的氧化腐蚀现象不会对注射剂或者纯水的质量造成不良影响，集成电路简化了保养的步骤能够满足各项法规对于重金属含量极限值的规定。但尽管如此，药监局仍然要求药品生产企业采取积极的措施，避免和减少制药用水生产设备中出现这种氧化腐蚀现象。

从药品安全角度出发，药品生产企业必须对最终药品中的重金属含量进行风险分析。同时，药品生产质量管理部门还在GMP药品质量管理规范的框架内，对生产企业提出了下列要求：

·在进行新设备的规划设计时，应考虑设计任务书中有关的要求；

·风险分析；

·定期检验；

·抗氧化腐蚀方案的研发评审；

·正确的措施计划和企业的抗氧化腐蚀专项技术。

这里，既要注意涉及到药品质量的变量数据的影响，例如要考虑PQ框架内和整个使用寿命周期内的功率检测，又要对TOC总有机碳量进行检测。

拉台呈圆柱形氧化腐蚀也是一种需要付出高额费用才能解决的问题。例如，消毒器和热交换器，包括流程泵、液体容器、管道等等，都必须支付高昂的费用进行清洁。在这些清洁工作中，还会因管道系统密封件的更换和控制阀膜片的更换而产生大量的维修费用。在检测点的维护保养过程中，例如在功率检测点或者TOC总有机碳检测点进行维护保养时，除了可能产生上述密封件等更换费用之外，还要支付价格高昂的检测仪器计量检定费用。

另外，这种检修还会带来其他问题，诸如制药用水生产设备和排污设备的停工，制药用水生产设备使用寿命的降低，热交换器表面材料的剥离，由锅炉设备酸洗而引起的、最终将降低热交换能力的剥离等缺点。

氧化腐蚀的影响因素

ISPE国际药物工程协会的50多位专家学者，于2006年专业技术会议中对形成氧化腐蚀的因素进行了分析，得出的结论是：CO2、温度、氮、氧、颗粒物磨蚀、臭氧、给水、管道材料以及卫生消毒方法等，都可能造成制药用水生产设备的氧化腐蚀。

笔者根据自身在300余台、套卫生消毒设备和纯水生产设备生产过程中的经验认为：在上述种种因素中，CO2和温度对制药用水生产设备的氧化腐蚀影响最大。因为，在氮元素覆盖的WFI管道系统中，虽然不存在O2，缺少进行氧化反应的条件，但实践中的一般规律却反映出，这样的制药用水生产系统中氧化腐和其它聚氨酯材料1样蚀现象非常严重。例如在储存H2CO3的容器中，由于H2CO3也属于一种会产生CO2的化学物质，即使是在采取了相应措施后，仍能在清洗用水中发现它的痕迹，并能使pH值有所下降。它还能够激活氧化腐蚀，提高金属剥离性能。

而较高的温度能促使铁元素向氧化层扩散。随着温度的提高，水对氧化腐蚀的影响会比酸更大。氧化腐蚀和其他腐蚀的危害随着温度的增加而增加。在卫生消毒设备中，当温度升高到180℃时，将开始最为强烈的氧化腐蚀过程。而在生产流程的最后一步，在温度为100~105℃时，抗氧化腐蚀的情况则要好得多。

重要的改进措施

首先要防止含铁或者能够促进氧化腐蚀的物质进入制药用水生产系统；因为这些侵入点是系统中出现局部氧化腐蚀最薄弱的环节。同样，选择使用正确的材料、由专业的焊接人员焊接焊缝以及进行彻底的清洗等措施，也都是非常重要的抗氧化腐蚀的措施。

在焊接时，熔池中的铁元素在1200℃的高温下会更多地聚集在熔池的表面。被正确焊接的材料、合适的焊接保护气体和焊接温度都有助于避免δ-铁素体的增加。焊缝中的δ-铁素体含量不应高于3％。

自然流动蒸发器表面的氧化腐蚀比沉降膜式蒸发器要小。其原因在于热交换器表面经常被流动的液体所覆盖，在水流区域中，有机经减速系统减速后通过精密丝杠副带横梁上升、降落成分（活性成分）都均匀地融入制药用水中。而沉降膜式蒸发器则相反，在不工作时处于干燥状态，因此水流流淌的痕迹会在蒸发器的表面形成氧化腐蚀。

为了清除水滴流淌的痕迹，有些生产厂家还使用了除垢器。但美国FDA多年来一直对使用除垢器持批评态度。从而使得沉降膜式蒸发器表面再度出现含有药物活性成分的水滴流淌痕迹。几个月后，或者几年后，药物活性成分中的离子聚集在这里，为锈蚀的形成埋下了祸根。

另外，还有许多方法可以有效地减少氧化腐蚀，例如：

降低制药用水第一次蒸馏时的温度（卫生消毒设备最高为145℃，而不是180℃；纯水生产时的最高温度为125~135℃，不再采用150℃）。注意：在这种温度条件下，生产设备的体积将会增加。

在第一蒸发阶段前定量地清除CO2留下的痕迹。也就是说，在第一次向纯水生产设备以及第一次向卫生消毒设备锅炉供料前，要进行热干馏。此时应注意的是：优先选用热干馏。在热干馏中不会产生附加的运行费用。膜式干馏设备的缺点是效率不高。

在WFI分配系统中，放弃氮叠加（Stickstoff-überlagerung），在纯水中放弃使用臭氧。

通过逆向渗透设备和电离子交换设备，实现纯水滤出物的较高回收率，包括溶解在液体中的胶质铁和锰元素。

防范于设计之初

抗氧化腐蚀的措施与监控、维护保养或检查结果有着密切的联系，并且应根据监控、维护保养和检查的实际情况采取相应的措施。若在设计中已经确定了制药用水生产设备的必要接口，例如与纯水生产设备的接口，则对所要采取的抗氧化腐蚀措施是很有帮助的。

在总体设计时，流通管道应用酸洗清理。要想轻松地清洗所有的化学介质，选用无死角设计的零部件是非常重要的，只有这样的设备和管道零部件才能保证方便地把所有化学介质清洗干净。利用专门的产品抽检管道，可使实验室的产品质量检验工作更加简单方便。典型的酸洗工艺是以HF和HNO3为基础，根据铁元素含量、浓度、温度和时间等关系制定的酸洗工艺。这一酸洗工艺的替代方案是：利用60℃、附加有螯合成分和除锈剂的H3PO4、H2SO4的化学药剂。

有利于分馏塔和热交换器拆连接的端子和线束保持1min,实验中不产生滑动（负荷速率不超过10N/( )）卸的设备结构设计，允许在生产厂家的酸洗池进行酸洗等都是很好的抗氧化腐蚀措施。在采取了这些措施之后，就可以在生产过程中不使用化学试剂了。而且，按照LPR（线性极化电阻）方法在制药用水生产设备中集成使用氧化腐蚀传感器也是非常有意义的。有了这种传感器之后，就可以在设备操作者的控制下避免氧化腐蚀的生成。

小结

氧化腐蚀是无法避免的，但可以把氧化腐蚀减小到最低程度。而且还可以根据情况减少抗氧化腐蚀所要采取的措施。要达到这一目的，从国际而言首先要在进行卫生消毒设备或者纯水设备的规划设计时就提前考虑、集成有效的抗氧化腐蚀措施。在后续工况下，还可以对现有设备补充、增加一些抗氧化腐蚀的措施。

何谓氧化腐蚀？

氧化腐蚀是一种锈蚀形式。通过“白毛巾测试法”，可以看到氧化腐蚀的现象：用白色的毛巾擦拭时，可以发现一些Fe2O3、赤铁矿和磁铁矿粉状的颗粒。即使是新设备，也可能在使用几周之后出现这种颜色的颗粒。这种现象经常发生在下列零部件中：

·消毒塔上的观察窗玻璃；

·导电性检测传感器；

·为TOC总有机碳量检测仪输送被检测介质的特氟龙胶管；

·TOC 总有机碳量检测仪（UV紫外线照射室）；

·控制阀膜片；

·循环系统的流程泵；

·喷洒锥阀；

·抗氧化腐蚀喷射管。(end)